Doksorubisin Kanser

Doksorubisin (DOX), antrasiklin ailesinin bir üyesidir ve en etkili antikanser ilaçlarından biridir. Kullanımı, kardiyomiyopati ve kalp yetmezliğine yol açabilecek kardiyotoksisite ile ciddi şekilde sınırlıdır [1]. Kanserden kurtulanlar arasında, antrasiklinlerin neden olduğu kanser tedavisi ile ilişkili kalp hastalığının önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu gösterilmiştir [2]. Olumsuz kardiyak reaksiyonları tedavi etme ve önlemenin yollarını geliştirmek için DOX kaynaklı kardiyotoksisiteye katkıda bulunan mekanizmaların ayrıntılı olarak tanımlanması gerekir. Artan sempatik sinir sistemi (SNS) aktivitesinin DOX ile indüklenen kardiyomiyopatide [3, 4] rol oynadığı ve diğer kalp yetmezliği formlarına benzer şekilde, β-blokerlerin DOX ile indüklenen kalp yetmezliğinde kardiyak fonksiyonu önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir [5 , 6]. Bununla birlikte, sempatik sinirler sadece noradrenalin atmakla kalmaz, aynı zamanda DOX kaynaklı kardiyomiyopatinin patogenezinde rol oynayabilecek diğer nörotransmitterleri de salgılar. Nöropeptit Y (NPY) sempatik sinirlerde yardımcı vericidir ve kalpteki en bol nöropeptittir [7, 8]. Etkilerini, Y1-, Y2- ve Y5-reseptörlerinin kalpteki eksprese edildiği Gi-protein-bağlı Y-reseptörleri aracılığıyla uygular. Kalpteki NPY'nin gösterilen etkileri geniştir ve ventriküler kardiyomiyositlerin kontraktilitesini ve uyarma-kasılma birleşiminin yanı sıra hücresel büyüme, kan temini ve nöronal kontrolü de etkiler [9, 10]. NPY'yi farklı mekanizmalar yoluyla farklı, hatta karşıt etkileri olan farklı kardiyovasküler hastalıklara bağlayan kanıtlar vardır [8, 9, 11]. Bunun DOX kaynaklı kardiyotoksisitede de rol oynayabileceğini varsaydık. Bozulmuş kalsiyum döngüsü DOX kaynaklı kardiyomiyopatinin patogenezinde önemli bir rol oynar [12]. DOX, ryanodin reseptörü (RyR2), sarkoplazmik retikulum Ca2 + ATPase (Serca2a) ve bir SERCA2a inhibitörü olan fosfolamban (Pln) dahil olmak üzere kardiyak kalsiyum kullanımına özgü birçok genin ekspresyonunu zararlı bir şekilde değiştirir [12,13,14]. DOX, Serca2a ekspresyonunun azalmasına yol açar, böylece SERCA2a pompasını inhibe eder, RyR2 ekspresyonunu azaltır ve ryanodin reseptörlerinin uygun olmayan şekilde açılmasını indükler [12, 15, 16]. Başarısız kalpte, SERCA2a ekspresyonunda ve aktivitesinde azalma, kalkop alımının azalması ve sarkoplazmik retikulum tarafından salınım nedeniyle miyokardiyal disfonksiyon ile sonuçlanır [17]. Y-reseptör aktivasyonu, adenilat siklazı inhibe eder ve L-tipi Ca2 + akımlarının cAMP / PKA stimülasyonunu azaltır. Öte yandan, Y1-reseptörünün kalsiyum geçişlerini modüle etmek ve kardiyomiyositlerde hücre içi Ca2 + seviyesini [19, 20] arttırmak için Gq proteinine de bağlandığı gösterilmiştir. Böylece, NPY'nin DOX tarafından indüklenen bozulmuş kalsiyum kullanımı üzerinde bir etkisi olabilir.